|
Home ВАЛЕОЛОГИЯ
ВАЛЕОЛОГИЯ - Страница 97 PDF Печать E-mail
Индекс материала
ВАЛЕОЛОГИЯ
Страница 2
Страница 3
Страница 4
Страница 5
Страница 6
Страница 7
Страница 8
Страница 9
Страница 10
Страница 11
Страница 12
Страница 13
Страница 14
Страница 15
Страница 16
Страница 17
Страница 18
Страница 19
Страница 20
Страница 21
Страница 22
Страница 23
Страница 24
Страница 25
Страница 26
Страница 27
Страница 28
Страница 29
Страница 30
Страница 31
Страница 32
Страница 33
Страница 34
Страница 35
Страница 36
Страница 37
Страница 38
Страница 39
Страница 40
Страница 41
Страница 42
Страница 43
Страница 44
Страница 45
Страница 46
Страница 47
Страница 48
Страница 49
Страница 50
Страница 51
Страница 52
Страница 53
Страница 54
Страница 55
Страница 56
Страница 57
Страница 58
Страница 59
Страница 60
Страница 61
Страница 62
Страница 63
Страница 64
Страница 65
Страница 66
Страница 67
Страница 68
Страница 69
Страница 70
Страница 71
Страница 72
Страница 73
Страница 74
Страница 75
Страница 76
Страница 77
Страница 78
Страница 79
Страница 80
Страница 81
Страница 82
Страница 83
Страница 84
Страница 85
Страница 86
Страница 87
Страница 88
Страница 89
Страница 90
Страница 91
Страница 92
Страница 93
Страница 94
Страница 95
Страница 96
Страница 97
Страница 98
Страница 99
Страница 100
Страница 101
Страница 102
Страница 103
Страница 104
Страница 105
Страница 106
Страница 107
Страница 108
Страница 109
Страница 110
Страница 111
Страница 112
Все страницы

7.4. Кооперация иммунокомпетентных клеток

 

Иммунная реакция организма может иметь различный характер, но всегда начинается с захвата антигена макрофагами крови и тканей или же со связывания со стромой лимфоидных органов. Нередко антиген адсорбируется также на клетках паренхиматозных органов. В макрофагах он может полностью разрушаться, но чаще подвергается лишь частичной деградации. В частности, большинство антигенов в лизосомах фагоцитов в течение часа подвергается ограниченной денатурации и протеолизу. Оставшиеся от них пептиды (как правило, два-три остатка аминокислот) комплексируются с экспрессированными на внешней мембране макрофагов молекулами МНС.

Макрофаги и все другие вспомогательные клетки, несущие на внешней мембране антигены, называются антигенпрезентирующими, именно благодаря им Т- и В-лимфоциты, выполняя функцию презентации, позволяют быстро распознавать антиген.

Иммунный ответ в виде антителообразования происходит при распознавании В-клетками антигена, который индуцирует их пролиферацию и дифференциацию в плазмоцит. Прямое воздействие на В-клетку без участия Т-клеток могут оказать только тимуснезависимые антигены. В этом случае В-клетки кооперируются с Т-хелперами и макрофагами. Кооперация на тимусзависимый антиген начинается с его презентации на макрофаге Т-хелперу. В механизме этого распознавания ключевую роль имеют молекулы МНС, так как рецепторы Т-хелперов распознают номинальный антиген как комплекс в целом или же как модифицированные номинальным антигеном молекулы МНС, приобретшие чужеродность. Распознав антиген, Т-хелперы секретируют g-интерферон, который активирует макрофаги и способствует уничтожению захваченных ими микроорганизмов. Хелперный эффект на В-клетки проявляется пролиферацией и дифференциацией их в плазмоциты. В распознавании антигена при клеточном характере иммунного ответа, кроме Т-хелперов, участвуют также Т-киллеры, которые обнаруживают антиген на тех антигенпрезентирующих клетках, где он комплексируется с молекулами МНС. Более того, Т-киллеры, обусловливающие цитолиз, способны распознавать не только трансформированный, но и нативный антиген. Приобретая способность вызывать цитолиз, Т-киллеры:

связываются с комплексом антиген + молекулы МНС класса 1 на клетках-мишенях;

привлекают к месту соприкосновения с ними цитоплазматические гранулы;

повреждают мембраны мишеней после экзоцитоза их содержимого.

В результате продуцируемые Т-киллерами лимфотоксины вызывают гибель всех трансформированных клеток организма, причем особенно чувствительны к нему клетки, зараженные вирусом. При этом наряду с лимфотоксином активированные Т-киллеры синтезируют интерферон, который препятствует проникновению вирусов в окружающие клетки и индуцирует в клетках образование рецепторов лимфотоксина, тем самым повышая их чувствительность к литическому действию Т-киллеров.

Кооперируясь в распознавании и элиминации антигенов, Т-хелперы и Т-киллеры не только активируют друг друга и своих предшественников, но и макрофагов. Те же, в свою очередь, стимулируют активность различных субпопуляций лимфоцитов.

Регуляция клеточного иммунного ответа, как и гуморального, осуществляется Т-супрессорами, которые воздействуют на пролиферацию цитотоксических и антигенпрезентирующих клеток.

Цитокины. Все процессы кооперативных взаимодействий иммунокомпетентных клеток, независимо от характера иммунного ответа, обусловливаются особыми веществами с медиаторными свойствами, которые секретируются Т-хелперами, Т-киллерами, мононуклеарными фагоцитами и некоторыми другими клетками, участвующими в реализации клеточного иммунитета. Все их многообразие принято называть цитокинами. По структуре цитокины являются протеинами, а по эффекту действия – медиаторами. Вырабатываются они при иммунных реакциях и обладают потенциирующим и аддитивным действием; быстро синтезируясь, цитокины расходуются в короткие сроки. При угасании иммунной реакции синтез цитокинов прекращается.

 

7.5. Неспецифические защитные механизмы

 

Неспецифическая антиинфекционная резистентность (устойчивость) организмов сформировалась в процессе длительной эволюции и является свойством всей популяции вида однотипно реагировать на внедрение патогенных микроорганизмов, используя для их подавления естественно-физиологические факторы защиты широкого спектра действия.

Тканевые факторы. Среди тканевых факторов антиинфекционной защиты самую важную роль выполняет ареактивность клеток кожи, слизистых оболочек, лимфатических узлов (как им-мунологических барьеров), фагоцитов и нормальных киллеров. Видовая ареактивность клеток к патогенным микробам и токсинам обусловлена генотипом, который детерминирует образование на поверхности клеток соответствующих рецепторов. При отсутствии рецепторов адсорбция и проникновение инфекционного агента или яда в клетку невозможны. Генотипическая клеточная ареактивность является исключительно стабильным видовым признаком, который тем не менее может изменяться с возрастом или под действием различных факторов окружающей среды. Видовая ареактивность клеток постепенно приобретается в процессе выздоровления от инфекционного заболевания или после вакцинации. В отличие от генотипической приобретенная ареактивность носит специфический характер, сочетаясь с повышенной активностью иммунокомпетентных клеток.

Кожные покровы и слизистые оболочки обеспечивают невосприимчивость, с одной стороны, как механические защитные барьеры, а с другой стороны – и вследствие выделения антимикробных веществ широкого диапазона действия. Так, в секретах потовых и сальных желез кожи находятся различные ингибиторы, молочные и жирные кислоты, угнетающие многие виды патогенных бактерий. Слизистая оболочка желудка секретирует соляную кислоту, в которой быстро инактивируется холерный вибрион. Многие слизистые оболочки продуцируют муколитический фермент лизоцим, подавляющий благодаря муколитическому действию рост и размножение бактерий и вирусов. Он обнаружен в больших концентрациях в гранулах полиморфноядерных лейкоцитов и в макрофагах легочной ткани. При распаде этих клеток лизоцим выделяется во внеклеточную жидкость. Этот белок содержится также в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, носоглотки и в слезной жидкости и сдерживает рост обитающих в этих средах сапрофитных микроорганизмов. Не вызывает сомнения в связи с этим важность поддержания оптимального состояния активности отмеченных структур в обеспечении надежного иммунитета человека.

Мощным естественным фактором иммунитета являются и лимфатические узлы. Проникновение в них патогенных бактерий приводит к развитию воспалительного процесса, сопровождающегося освобождением из тканей биологически активных веществ. Под влиянием последних происходит активация лейкоцитов, склеивающихся вокруг патогенных микробов и препятствующих их распространению в кровоток и в подлежащие органы и ткани.

Фагоциты и фагоцитоз. Защитную функцию клеток, способных поглощать и переваривать микробы, впервые показал И.И. Мечников, назвав их фагоцитами. Среди них он различал микрофаги: нейтрофилы, эозинофилы, базофилы – и макрофаги: моноциты крови, гистоциты, эндотелиальные и ретикулярные клетки внутренних органов и костного мозга.

Сам процесс уничтожения микробов фагоцитами называется фагоцитозом. Различают завершенный и незавершенный фагоцитоз. Завершенный заканчивается полным разрушением микрофага. Однако некоторые виды микроорганизмов проявляют большую устойчивость к лизосомальным антимикробным веществам или даже размножаются внутри фагоцитов. Такой незавершенный фагоцитоз чаще наблюдается в нейтрофилах и заканчивается их гибелью, в других же случаях фагоцитированные микробы выталкиваются из них. В отличие от нейтрофилов, которые поглощают и переваривают в основном истинные бактерии, макрофаги фагоцитируют спирохеты, актиномицеты, грибки, простейшие, вирусы, а также атрофирующиеся, омертвевшие или злокачественно перерожденные клетки. Нормальные киллеры, или клетки-убийцы, – это крупные лимфоциты с большим количеством цитотоксических веществ, на внешней мембране которых имеются специфические рецепторы, распознающие, например, злокачественные и инфицированные вирусом клетки.

Гуморальные факторы иммунитета, обеспечивающие врожденную резистентность организма, очень многочисленны. Вырабатываются они разнообразными клетками, главным образом Т-лимфоцитами и макрофагами, и нередко являются их активаторами. Концентрация их в крови и лимфе здоровых людей небольшая, но при инфицировании может резко возрастать. Большинство гуморальных факторов обладает антимикробной активностью и широким спектром действия. Природа их многообразна, но, как правило, они являются полипептидами.

Среди гуморальных факторов антиинфекционной защиты основное значение придают комплементу, действующему в сочетании с ним пропердину, интерлейкину-1 (ИЛ-1), С-реактивному белку (СРБ), интерферону-1 и другим микроцидным факторам крови.

СРБ относится к белкам острой фазы, которая возникает в организме под влиянием внешних или внутренних причин и характеризуется рядом реакций со стороны различных систем организма, в том числе и иммунной. Внешне эта фаза характеризуется количественным возрастанием некоторых циркулирующих белков плазмы, в частности СРБ увеличивает их концентрацию в 1000 раз.

Данные, которые имеют прямое отношение к биологической функции СРБ, вытекают из исследования его связывающей активности. Выявлены две главные группы связывающей активности СРБ. Первая – связывание с фосфохолиновыми соединениями, которые широко представлены на мембранах бактерий, в экстрактах многих паразитов, кожных грибков. Вторая обеспечивает связывание с поликатионами, миелиновыми основными белками, являющимися интегральными составными частями клеток и освобождающимися в пораженной ткани. СРБ, как и иммуноглобулины, обладает способностью приобретать биологические свойства после соединения с вышеперечисленными соединениями путем изменения конфигурации молекулы. Будучи связанными с какой-либо химической молекулой, СРБ могут служить посредниками в осаждении, агглютинации, капсулярном набухании бактерий и активации комплемента. СРБ присутствует в каждой нормальной сыворотке, но в очень малых количествах. Вопрос заключается не в том, присутствует ли в сыворотке СРБ, а в том – сколько его? В норме количество СРБ составляет приблизительно 0,58 мкг/мл. Количество СРБ как реактанта острой фазы увеличивается до 500 мкг/мл. Синтезируется он в геноцитах, индуктор его синтеза – интеркин-1.

В теоретическом плане изучение реакции острой фазы позволило поставить принципиальные вопросы: во всех ли случаях внедрения антигена в организм включается иммунная система для его удаления? Так ли уж необходимо и биологически целесообразно включать в работу сложные и многообразные механизмы иммунного ответа на проникновение в организм даже незначительных доз антигена?

В опытах на мышах было показано, что внутривенное введение им за 30 минут до заражения смертельной дозой пневмококка полученного из плазмы человека СРБ защищало от гибели 50–80% этих особей. Описанные опыты косвенно дают отрицательный ответ на поставленный выше вопрос и заставляют пересмотреть некоторые представления о характеристике иммунного ответа, общепринятые в последнее время.

Структурно сформированного комплемента как гуморального фактора иммунитета в организме здоровых людей и животных, нет – в крови циркулируют его компоненты: находясь в разобщенном состоянии, они являются инертными белками – предшественниками комплемента. Формирование комплемента в единое целое происходит при внедрении в организм болезнетворных микробов или других антигенов. При этом на основе его инертных субстанций они создают ферментоподобные соединения (С1-С9), вызывающие цепную реакцию образования комплемента, способного лизировать клетки (бактерии, эритроциты) или чаще просто элиминировать генетически чужеродную метку. Кроме того, существует по меньшей мере 11 регуляторных белков, влияющих на активность системы комплемента.

Различают классический и альтернативный пути активации комплемента. Первый из них инициируется иммунным комплексом АГ–AT, второй, более редкий, – некоторыми полисахаридами и липополисахаридами бактерий без участия антител. Для активации комплемента по альтернативному пути требуется, кроме прочих факторов, плазменный белок пропердин. При активации факторы комплемента расщепляются на мелкие и крупные фрагменты. Последние, обычно обозначаемые буквой «в», обладают двумя основными свойствами: они могут связываться с клеточными мембранами и активировать следующий фактор в каскадной реакции комплемента. Мелкие фрагменты, обозначаемые буквой «а», обладают хемотоксическим действием и способностью повышать проницаемость мембран. Кроме того, они активируют гранулоциты и макрофаги и вызывают воспалительные реакции. При расщеплении промежуточных факторов комплемента высвобождаются вещества, вызывающие иммунную адгезию (агрегацию чужеродных клеток), опсонизацию (изменение свойств поверхности чужеродных клеток, при котором они становятся более доступными для фагоцитоза) и виролиз (разрушение вирусов). На конечном этапе образуется цитолитический комплекс СБ-9, вызывающий повреждение и уничтожение чужеродных клеток, несущих антитела (иммуногемолиз, бактериолиз). Такие эффекты антител, как гемолитический, бактериологический и цитоксический, проявляется только в присутствии комплемента.

Интерферон относится к группе видоспецифических гликопротеинов, обладающих антивирусным действием. Синтез и выделение интерферона происходит за несколько часов, благодаря чему защита против размножения внедрившихся вирусов обеспечивается еще до того, как начнет повышаться в крови содержание специфических антител.

Естественные антитела содержатся в плазме крови и активны против чужеродных агентов, с которыми организм никогда раньше не сталкивался (например, агглютинины плазмы крови). Эти образования называют также нормальными антителами. Однако, поскольку подобные антитела не были обнаружены у животных, выращенных в строго стерильных условиях, они вряд ли могут быть действительно «естественными» – вероятно, их присутствие объясняется невыявленным контактом с соответствующими антигенами либо перекрестными реакциями, обусловленными их низкой специфичностью.



 
OD